St. Pauli entstand Anfang des 17. Jahrhunderts als Vorstadt Hamburger Berg, nach dem der gleichnamige Hügel 1620 von Hamburg planiert worden war, um ein freies Schussfeld vor den Mauern am damaligen Millerntor zu haben.

Wegen des freien Schussfeldes waren Ansiedlungen zunächst verboten, doch bald wurden Betriebe, die wegen Geruchsentwicklung, Wasserverschmutzung oder Lärm in der Stadt unerwünscht waren, in die Vorstadt verbannt. Die Seilmacher (Reepschläger), die viel später der Reeperbahn ihren Namen gaben, zogen hierher, weil sie in den Mauern der Stadt ca. schwer den nötigen Platz für ihr Gewerbe fanden.

Offiziell war das Wohnen auf dem Hamburger Berg erst ab Ende des 17. Jahrhunderts erlaubt. Ab diesem Zeitpunkt verlegte die Stadt Hamburg auch Pest-, Kranken- und Armenhäuser dorthin. Etwa zur gleichen Zeit begann auch die Tradition des Amüsierbetriebs in diesem Gebiet.

Unter der napoleonischen Besatzung Anfang des 19. Jahrhunderts wurde St. Pauli von den Franzosen vollständig abgerissen – wiederum, um vor dem nunmehr von Frankreich besetzten Hamburg freies Schußfeld zu haben. Nach dem Abzug der Franzosen wurde die Vorstadt sehr schnell wieder aufgebaut; bereits 1820 war der vorherige Zustand wieder hergestellt.

1833 gemeindete Hamburg das Gebiet ein und benannte es in St. Pauli um. Allerdings lag auch St. Pauli stets noch vor den Stadtmauern und litt unter der Torsperre. Ein starkes Bevölkerungswachstum in dem 19. Jahrhundert führte zu Wohnungsmangel, dem man durch starke Verdichtung der Bebauung durch Hinterhäuser und ähnliches zu begegnen versuchte.

Gegen Ende des 19. Jahrhunderts hatte besonders der Amüsierbetrieb Aufschwung. Die vorher verbreiteten Buden – ein zentraler Platz heißt heute noch Spielbudenplatz – wurden durch feste Häuser für Theater, Zirkus, Trinkhallen oder andere Amüsierbetriebe ersetzt.

Bis zu dem Groß-Hamburg-Gesetz von 1937 war das Gebiet geteilt. Ca. der östliche Teil gehörte zu Hamburg, der westliche gehörte zur Stadt Altona. Verwaltungstechnisch gehört St. Pauli heute zu dem Bezirk Hamburg-Mitte.

St. Pauli ist während seiner gesamten Geschichte ein Platz gewesen, wohin anderweitig unerwünschtes abgeschoben wurde, seien es störende Handwerker wie Schuster, Seuchenhäuser, oder Prostituierte. Aus dieser Geschichte und der sozialen Zusammensetzung der Bevölkerung resultiert unter den Bewohnern St. Paulis traditionell ein Gefühl, von der Regierung vernachlässigt oder übergangen zu werden, was häufig zu entsprechend gespannter Stimmung geführt hat.

In St. Pauli sind linksalternative Ansichten stark vertreten. Besonders bekannt sind die ehemals besetzten Häuser in der Hafenstraße sowie das besetzte Kulturzentrum Rote Flora in dem Schanzenviertel, das Teil St. Paulis ist. Traditioneller Kommunismus oder Sozialismus nach marxistisch-leninistischem Verständnis spielen in St. Pauli dagegen ebenso wie Rechtsextremismus keine bedeutende Rolle.

Weltweit bekannt ist die Reeperbahn mit St. Pauli-Theater, Davidwache , Panoptikum, Clubs, Kneipen und diversen Vergnügungsetablissements mit dem Rotlichtviertel, das beiderseits der Reeperbahn verläuft, bekannt sind insbesondere die "Große Freiheit" und die Herbertstraße .

Erwähnenswert ist außerdem der allsonntäglich stattfindende Fischmarkt.

Das St. Pauli-Theater ist das älteste durchgehend bespielte Theater Deutschlands.

Die St. Pauli Landungsbrücken, ist größte Anlage ihrer Art in Deutschland. Von dort fahren Hafenfähren, Hafenrundfahrtschiffe und -barkassen, Passagierschiffe in dem Unterelbedienst sowie die Katamarane nach Stade und Helgoland.

Der Fußballverein FC St. Pauli hat sein Heimatstadion am Millerntor.

St. Pauli ist durch die S-Bahn (Stationen Reeperbahn und Landungsbrücken) und die U-Bahn (Stationen Feldstraße, St. Pauli und Landungsbrücken) an das Hamburgische Bahnnetz angeschlossen.

Die Bavaria St. Pauli-Brauerei (1998 an Holsten verkauft, Hauptmarke Astra), stellt ihr Bier in St.Pauli her. Die Bavaria St. Pauli-Brauerei wurde 2004 abgerissen, das Astra-Bier wird jetzt in der Holsten-Brauerei gebraut.